– Medigene beschleunigt den Ausbau der End-to-End-Plattform mit mehreren, kombinierbaren, exklusiven und geschützten Technologien, die das Potenzial haben, erstklassige T-Zell-Rezeptor-Therapien (TCR-T) für Patienten mit soliden Tumoren zu entwickeln
– Der kostimulatorische CD40L-CD28-Rezeptor schaltet das Immunsystem allgemein ein, indem er mit Zellen, die nicht zum Tumor gehören und sich in der immunsuppressiven Tumor-Mikroumgebung (TME) befinden, interagiert und diese aktiviert
– Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor hat das Potential, Komponenten des Tumorstromas zu beeinflussen, was ein besseres Eindringen der manipulierten T-Zellen in den Tumor und somit einen leichteren Zugang zu den Tumorzellen ermöglicht
Planegg/Martinsried, 02. Mai 2023. Die Medigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, gibt heute bekannt, dass es durch die Partnerschaft mit dem Helmholtz Zentrum München die exklusiven, weltweiten Rechte an dem kostimulatorischen CD40L-CD28-Switch-Rezeptor erworben hat und somit das bestehende Technologieportfolio der End-to-End-Plattform von Medigene erweitert.
„Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor erweitert unsere Reihe von „Produktverbesserungs“-Technologien innerhalb unserer Technologieplattform. Neben dem bereits vorhandenen kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Rezeptor bietet diese Technologie das Potenzial, die Anti-Tumor-Aktivität unserer TCR-T-Zellen weiter zu steigern und ihre Fähigkeit zu verbessern, die immunsuppressive Mikroumgebung solider Tumore zu bewältigen,“ sagte Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand der Medigene.
„Wir sind überzeugt, dass die positive Wirkungsweise des kostimulatorischen CD40L-CD28-Switch-Rezeptors sich von unseren bestehenden Technologien unterscheidet oder diese sogar noch ergänzt. Wir freuen uns darauf, zu gegebener Zeit die entsprechenden Daten zu erheben und zu veröffentlichen“.
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Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbekämpfung spezialisiert hat. Seine End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren proprietären Produktentwicklungs- und Produktverbesserungstechnologien aufbaut, ermöglicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit als auch Wirksamkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Weitere Informationen unter www.medigene.de
Über Medigenes End-To-End-Plattform
Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien, um die besten TCR-T-Therapien ihrer Klasse zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere Entwicklungsoptimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR Priming) und Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB Switch Receptor, Precision Pairing), um die Entwicklung von differenzierten TCR-T-Therapien zu unterstützen. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech, 2seventy bio und Hongsheng Sciences, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform.
Über den kostimulatorischen CD40L-CD28-Switch-Rezeptor
Der CD40L/CD40-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und Homöostase. Der CD40L (Ligand) gehört zur Tumornekrosefamilie und wird hauptsächlich von aktivierten T-Zellen exprimiert:
– CD4+ T-Zellen, wobei seine Hauptfunktion in der T-Zell-vermittelten Aktivierung von dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten besteht.
– CD8+ T-Zellen und fördert so deren Expansion und Differenzierung durch DCs.
CD40 ist auch auf B-Zellen vorhanden und wird von DCs, Monozyten und Makrophagen sowie von nicht-hämatopoetischen Zellen wie Epithel- und Endothelzellen exprimiert.
Die Expression von CD40 wurde bei einer Vielzahl von soliden Tumoren wie Melanomen, Prostata- und Lungenkrebs sowie bei Karzinomen des Nasopharynx, der Blase, des Gebärmutterhalses und der Eierstöcke nachgewiesen.
CD28, welches auch auf T-Zellen exprimiert wird, liefert kostimulatorische Signale, die für die Aktivierung und das Überleben von T-Zellen erforderlich sind.
Somit spielt der CD40L/CD40-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen.
Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor von Medigene kann auf verschiedene Arten zu einer Verstärkung der zellulären Immunantwort beitragen.
– CD40L, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und CD40, das auf DC exprimiert wird, senden ein Signal an die Antigen-präsentierenden Zellen, das zu einer Hochregulation kostimulatorischer Moleküle führt und eine optimale T-Zell-Antwort zusätzlich anregt.
– CD40-exprimierende Tumorzellen können durch direkte Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen in Apoptose gehen, unabhängig vom MHC/Peptid-spezifischen Targeting.
– CD40 befindet sich im TME des Tumorendothels, wo die Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen eine Hochregulation von Adhäsionsmolekülen ermöglicht, wodurch die T-Zell-Infiltration in den Tumor verbessert wird.
Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor wirkt über DCs und andere Nicht-Tumorzellen und könnte komplementäre Effekte zu anderen Switch-Rezeptoren haben, die ihre Wirkung hauptsächlich über PD-1-exprimierende T-Zellen entfalten.
Über den kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Rezeptor
Checkpoint-Inhibition über den PD1-PDL1 Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch co-stimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
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